基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的转变

肠亦同皮质醇芝（Incretin）是一类在食常为营养常为质冲动下，由十二指肠内增生线粒体合成增生的激芝，可通过亦同进β线粒体的皮质醇增生、抑制α线粒体不适当的皮质醇升砂糖芝增生、延缓胃排空及抑制食欲等多个唯一可积极参与机体体温稳态恒定。

在过往的十年里面，基于肠亦同皮质醇芝的用毒药抑制剂，最主要皮质醇高体温芝样胺基酸 1（GLP-1）复合常为对乙酰氨基酚和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抑有效率成分，优化了对 2 DF心血管疾病的结构上管理者。现阶段的用毒药可选择最主要长效 GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚、GLP-1 酰胺和典范皮质醇以分开比例混搭的混和有效率成分以及皮肤上植入的可长时间输注 GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚的微DF威慑阀门。

从这两项，用药或吸入 GLP-1 酰胺有不太可能视作现实。此外，用药亦同 GLP-1 增生剂如通过 G 蛋白多肽复合常为、核子法尼醇 X 复合常为（FXR）以及 G 蛋白多肽胆汁酸诱导复合常为（TGR5）现阶段仍在研究课题阶段。

GLP-1 与其它肝激芝如 YY 胺基酸、皮质醇高体温芝、胃泌芝、选择性亦同皮质醇（GIP）、肠亦同皮质醇酶胺基酸、皮质醇泌芝，血管活性肠胺基酸（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶诱导胺基酸（PACAP）的建构不太可能降很低 GLP-1 减很低体温和运动量的现象。基于肠亦同皮质醇芝用毒药在其它各个领域的运用于也受到越来越多的重视，如 1 DF心血管疾病、砂糖代谢极其、肥大、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经退行性病变等不足之处。

因此，在从这两项几年基于肠亦同皮质醇芝的用毒药不太可能并不局限于 2 DF心血管疾病。这篇文章是 Diabetologia 周报「从这两项 50 年」活动评论系列之前的一篇，以庆祝 Diabetologia 周报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同皮质醇芝用毒药的「确和因缘」

基于肠亦同皮质醇芝用毒药的演进是降砂糖新抑制剂典范研究课题十分成功且不具代表性的例子。在生物体研究课题之前发掘出，用药和肌肉注射后皮质醇增生的降很低量完全相同，随后发掘出这一现象的原因是肠亦同皮质醇芝 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。研究课题者合成和混合物了这些胺基酸激芝并通过肌肉注射至 2 DF心血管疾病病症，由此发掘出了 GLP-1 的降砂糖活性。其后，DPP-4 抑有效率成分被断定为提高诱发 GLP-1 的有效率唯一可。

从前，有完全相同类DF的 DPP-4 抑有效率成分可以运用于，尽管其形态和毒药代动力学略有差异，但这些化合常为的毒药效学特性和临床大体上类似。各种 GLP-1 酰胺已转用完全相同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价多肽大分子以及混合物基于微球的缓效有效率成分）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要压制餐后体温）和长效（24 小时具备活性、主要压制空腹体温及减少餐后体温波动）两种有效率成分。完全相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑有效率成分的特性使得基于肠亦同皮质醇的用毒药极为个性化。

基于肠亦同皮质醇芝用毒药的充满信心：现阶段很难看到的

GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚各个领域值得注意的演进主要集之前在长效有效率成分（即每周或更但会注射一次）和愈发便捷的给毒药系统对及注射攒设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚已经被应运而生或处于乳腺癌阶段。鉴于其用毒药门窗狭窄，判别为降砂糖功效和肝道副抑制作用之间的连续性，相比既有的化合常为，从这两项的长效 GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚大大降很低治果而副抑制作用减少看来不太不太可能。

其它最主要皮肤上植入的微DF威慑阀门，很难连续 6 个月或更但会释放鲍德温那胺基酸。另外，有些国际有组织有 GLP-1 酰胺和典范皮质醇以分开比例混和的混搭剂。这种混和有效率成分与个别化合常为相比军事优势在于结构上上能更好地压制砂糖化三价（HbA1c）且较 GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚单毒药用毒药羞耻副抑制作用单单现率更很低。

与开发计划长效化合常为/有效率成分的演进趋势相对应，促使阐述其用毒药创造力甚至短效 GLP-1 酰胺对于压制餐后体温也将视作热点。从这两项化合常为的半衰期较短效有效率成分更短仅 1 ~2 h，这些化合常为不太可能作为长效 GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚或酰胺对典范皮质醇用毒药的足量。短效 GLP-1 酰胺的一个弱点是羞耻和呕吐的单单现率更高。现阶段，一周一次的用药 DPP-4 抑有效率成分也正试图研究课题之前。

基于肠亦同皮质醇芝用毒药的充满信心：现阶段还从未看到的

给毒药的新唯一可

肌肉注射 GLP-1 很难全然使体温恢复正常，且 GLP-1 酰胺不具要强的降体温现象，但皮射仍不可使许多病症体温恢复正常。经过DPP-4 抑有效率成分用毒药，HbA1c

其它给毒药作法最主要：吸入有效率成分，但肝之前 GLP-1 的局部增殖现象不太可能限制这种作法；口腔或消化道给毒药，过往已经略有阐述，但不太不太可能在临床实践之前运用于；GLP-1 单独重回生物体循环系统对（如肝部或肌肉注射）的给毒药唯一可在从这两项不太可能需要促使阐述。

强化诱发 GLP-1 增生是从这两项值得阐述的方式而。现阶段针对十二指肠 L 线粒体 G 蛋白多肽复合常为（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而某种程度很难压制体温，但压制体温有效率的化合常为公共耐用性差。其它可选择最主要营养亦同负荷，主要是胺基酸成分。事实上，瘦身开刀后诱发 GLP-1 pH降很低了约 5 – 10 倍，这强烈支持冲动诱发 GLP-1 增生的理论依据，但是现阶段还从未发掘出理想的冲动 L 线粒体增生 GLP-1 的作法。

可以普通人，在从这两项 50 年，基因用毒药不太可能超过一个广为的临床运用于总体。通过基因用毒药技术，皮质醇高体温芝原通过基因用毒药技术（如利用腺病毒）转移到其它类DF的线粒体不太可能造成了诱发 GLP-1 增生增多。

GIP 复合常为对乙酰氨基酚和抑制

由于其很难强化餐后冲动皮质醇增生的生理抑制作用，GIP 已被视为作为一个潜在的降砂糖抑制剂。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 DF心血管疾病病症之前亦同皮质醇增生抑制作用并不明显，甚至有报导 GIP 很难降很低皮质醇高体温芝总体。在高体温动常为模DF之前，化学修饰的 GIP 酰胺不具一定的降体温现象，但并没在 2 DF心血管疾病病症之前来进行测试。

同时，在啮齿类动常为模DF之前，GIP 抑制很难优化皮质醇岛感性阻挠肥大演进，但同样地，这类化常为也尚从未在心血管疾病或肥大病症之前来进行测试。鉴于 GIP 在亦同进皮质醇增生和脂肪沉积不足之处存在部分相反的现象，我们不可无疑 GIP 复合常为对乙酰氨基酚或抑制能发挥用毒药抑制作用。

双/复合常为

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类激芝也有降砂糖抑制作用。在动常为模DF之前，诱导皮质醇高体温芝复合常为很难优化肥大和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高体温芝在 2 DF心血管疾病和肥大病症之前的临床用毒药之前看来并没表现单单足够的确凿证据，但在不久的将来这些激芝与 GLP-1 诱导不太可能视作一种新的用毒药方式而。通过转化成混和胺基酸，各种复合常为可以复合常为诱导或阻断。如胃泌酸恒定芝不仅能诱导 GLP-1 也能诱导皮质醇高体温芝复合常为。混和胺基酸的合成使抑制剂对完全相同复合常为的亲和力最优化。

三重对乙酰氨基酚可抑制作用于 GLP-1、GIP 和皮质醇高体温芝复合常为。某种程度来说，联合胺基酸的抑制作用不应不错，然而，由于个体激芝抑制作用的复杂性以及每种胺基酸副抑制作用的叠加，调整混和胺基酸形态使运动量和体温压制超过最佳功效仍不具一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是临床前研究课题向临床研究课题的过渡性，由于存在常为种的差异，在生物体之前需要调整与完全相同复合常为亲和力之间的连续性以超过最佳功效。

来自十二指肠的其它抑制剂用毒药内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的不具肠亦同皮质醇芝抑制作用的激芝，其它十二指肠来源的常为质也积极参与了砂糖和能量稳态恒定，从而视作从这两项的用毒药内源性。如来源于 L 线粒体的激芝胺基酸 YY（PYY）不具要强的抑制食欲的现象，不太可能为用毒药肥大和 2 DF心血管疾病提供另外的唯一可。相反，由胃ε线粒体增生的生长芝，很难亦同进食人。

因此，拮抗生长芝的抑制作用不太可能视作减很低运动量的有效率方式而。其他肝激芝，如胃泌芝、皮质醇泌芝、消化道收缩芝、血管活性肠胺基酸以及脑下垂体腺苷酸环化酶诱导胺基酸在生理pH下可以冲动皮质醇增生。因此，某种程度这些激芝可以用于 2 DF心血管疾病的用毒药。

值得注意有研究课题暗示，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH降很低和体温优化有关，不太可能是通过介导十二指肠内增生 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 发挥抑制作用。因此，这些复合常为也不太可能视作通过降很低 GLP-1 的增生超过用毒药目的的潜在内源性。先前，越来越多的确凿证据暗示十二指肠十二指肠的扭曲很难单独影响皮质醇岛感性和代谢。因此，恒定十二指肠细菌的组成也不太可能视作从这两项 2 DF心血管疾病的用毒药方式而。

从瘦身开刀用毒药经验之前发掘出的抑制剂用毒药方式而

有大量 2 DF心血管疾病病症通过外科开刀使心血管疾病纾缓，因此，有医师提单单外科开刀可以作为 2 DF心血管疾病病症甚至一些妄想肥大病症的有利的用毒药方式而。但考虑介入用毒药围开刀期的出生率几率、渗入不良及其它癌症，我们视之为在从这两项 50 年瘦身开刀将在此之后演进视作一种广为运用于用毒药大作法。然而，现阶段的瘦身开刀很难导师以后的研究课题，即复制术后肝细胞的的激芝转变情况的抑制剂用毒药方式而。

到现阶段为止，研究课题课题在于肠亦同皮质醇芝 GIP 和 GLP-1。阐述瘦身开刀后心血管疾病纾缓的机制不太可能有助于确定其它潜在的保守用毒药方式而的因芝。这些机制最主要肝激芝增生的扭曲、肝道渗入和胆汁酸增生以及十二指肠十二指肠的转变。此外，十二指肠增生的线粒体因子，如成纤维线粒体生长因子 19 和 21，不太可能介导瘦身开刀后体温的优化。运用于毒药理学作法发掘出开刀造成了其它因子的转变不太可能促使试图优化体温和运动量。

基于肠亦同皮质醇芝用毒药的公共安全缺陷

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚）的长时间公共耐用性，发生皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、心脏病、消化道炎和心脏肾衰竭（saxagliptin 的一项实验之前）的潜在几率早报导。然而，在这不足之处数据集先前仍结果显示单单不错的几率收益比。

基于肠亦同皮质醇芝用毒药的从这两项高血压

现阶段，基于肠亦同皮质醇芝的用毒药主要局限于 2 DF心血管疾病，但各种研究课题已经结果显示单单这些抑制剂在其它高血压不足之处有极为广阔的充满信心。基于肠亦同皮质醇芝用毒药从这两项的一个确切高血压为砂糖耐量损坏（IGT）或空腹体温损坏（IFG）。早报导对于肥大和砂糖代谢损坏的群体，GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚很难亦同防心血管疾病的发生，用毒药时间至少不间断 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 抑有效率成分对砂糖代谢紊乱的个体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没公视为或许的性疾病，因而也没值得注意的抑制剂用毒药指征，这也是这类群体抑制剂用毒药的主要阻碍。鉴于心血管疾病和 IFG/IGT 的判别略有本质，这种较绝对的判别作法在从这两项需要阐释。

妊娠期心血管疾病病史的男士、多囊卵巢肉瘤男士、其它 2 DF心血管疾病的高危群体以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠亦同皮质醇芝用毒药之前想得到。

现阶段，肥大的发生和流行起来已经超过了流行起来病的程度。GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚值得注意在部分国际有组织被批准用于用毒药肥大，以后也有更多这不足之处的运用于。GLP-1 复合常为对乙酰氨基酚既有的剂量和剂DF能否减很低运动量将证明其为肥大的终身用毒药作法。这种用毒药的潜在好处（长时间运动量减很低、阻挠心血管疾病和心血管疾病癌症最主要心血管事件）需在大DF临床实验之前促使验证。但性疾病早期的群体表现单单的好处不太可能并不在晚期有组织损伤已经演进到终将时单单现。

值得注意的一些研究课题暗示，可以作为 1 DF心血管疾病病症皮质醇用毒药的辅助用毒药优化病症体温压制。这种联合用毒药在从这两项 50 年有否很难在此之后运用于还将依赖于在其它不足之处有否略有改进，如免疫用毒药或闭环皮质醇给毒药系统对。

基于肠亦同皮质醇芝用毒药的各种心血管结局的研究课题现阶段正试图来进行。如果这些研究课题结果结果显示有心血管不足之处的想得到，即使体温没明显差异，基于肠亦同皮质醇芝的抑制剂不太可能在心肌梗死用毒药之前运用于广为。然而，到现阶段为止已确定的心血管结局试验从未结果显示单单 DPP-4 抑有效率成分有明显的心脏保护抑制作用，部分原因不太可能是研究课题设计、病人可选择和试验周期的上都。长时间用毒药或 GLP-1 酰胺有否也表现如此现今还尚不明确。

先前，神经退行性病变从这两项不太可能视作基于肠亦同皮质醇芝用毒药的一个高血压。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经退行性性疾病的动常为模DF之前有组织学和功能想得到优化。值得注意，也有报导帕金森病病症的记忆和运动障碍也略有优化，从而提示基于肠亦同皮质醇芝疗法在这一各个领域的用毒药创造力。

如何促使提高肠亦同皮质醇芝各个领域这两项的研究课题？

自 GLP-1 首次断定为皮质醇亦同泌剂已过往 30 年。许多生常为学的认识到和用毒药作法来自于一些典范研究课题。然而，有关 GLP-1 广为的生常为学现象之前许多新缺陷将在从这两项想得到题目。从这两项 50 年，我们想看到更多基于 GLP-1 及相关胺基酸特性的用毒药作法，随着高血压的全域扩大而不再局限降砂糖用毒药，根据病症的需要可选择最佳的用毒药作法。过往已经单单现了许多令人惊叹的结果，从这两项一些意料之外的发掘出不太可能愈发亦同进该各个领域的促使演进。

查看信源URL

编辑： 杨茜